Chuyển hóa NAD tác động đến lão hóa và tuổi thọ thế nào?

Điểm nổi bật

• Nồng độ NAD giảm theo tuổi tác do mất cân bằng giữa quá trình tổng hợp và phân hủy.
• Giảm chuyển hóa NAD có liên quan đến nhiều quá trình lão hóa sinh lý khác nhau.
• Tiền chất NAD bảo vệ chống lại nhiều bệnh liên quan đến lão hóa.
• Tăng cường chuyển hóa NAD có thể kéo dài tuổi thọ của nhiều loài khác nhau.

Tóm tắt

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) là một yếu tố đồng quan trọng tham gia vào nhiều quá trình sinh lý khác nhau, bao gồm chuyển hóa, sửa đổi protein sau dịch mã và sửa chữa DNA. Trong các sinh vật sống, sự cân bằng cẩn thận giữa quá trình sản xuất và phân hủy NAD giúp điều chỉnh mức độ NAD. Gần đây, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ NAD giảm theo tuổi tác, và sự suy thoái của quá trình chuyển hóa NAD thúc đẩy nhiều bệnh liên quan đến lão hóa, bao gồm các bệnh chuyển hóa, thoái hóa thần kinh và các loại ung thư khác nhau. Ngược lại, việc tăng cường quá trình chuyển hóa NAD, bao gồm bổ sung chế độ ăn uống với các tiền chất của NAD, đã được chứng minh là ngăn chặn sự suy giảm của NAD và mang lại các tác dụng có lợi đối với quá trình lão hóa và các bệnh liên quan đến lão hóa. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng kích hoạt quá trình chuyển hóa NAD thông qua yếu tố di truyền và/hoặc dinh dưỡng có thể kéo dài tuổi thọ của nhiều loài sinh vật khác nhau. Nhìn chung, rõ ràng rằng quá trình chuyển hóa NAD đóng vai trò quan trọng trong lão hóa và tuổi thọ. Trong bài viết tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các chức năng cơ bản của các enzyme liên quan đến quá trình tổng hợp và phân hủy NAD, cũng như các hậu quả khi quá trình này bị rối loạn trong nhiều giai đoạn lão hóa. Ngoài ra, bài viết cũng đặc biệt tập trung vào vai trò của quá trình chuyển hóa NAD trong việc kéo dài tuổi thọ của các loài sinh vật khác nhau, cùng với thảo luận về những thách thức còn lại trong lĩnh vực nghiên cứu này.

Giới thiệu

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) là một yếu tố đồng thiết yếu tham gia vào nhiều quá trình sinh học khác nhau, bao gồm chuyển hóa, sửa chữa DNA và biểu hiện gen (Canto và cộng sự, 2015; Magni và cộng sự, 2004). NAD ban đầu được phát hiện vào năm 1906 như một co-enzyme liên quan đến quá trình lên men của nấm men (Harden và Young, 1906), và đã được coi là một chất chuyển hóa cổ điển. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh nhiều vai trò của quá trình chuyển hóa NAD trong lão hóa và tuổi thọ. Người ta đã chỉ ra rằng mức độ NAD giảm theo tuổi do sự thay đổi cân bằng giữa quá trình tổng hợp và tiêu thụ NAD. Sự giảm sút mức NAD có liên quan đến nhiều bệnh liên quan đến lão hóa, bao gồm các bệnh chuyển hóa, ung thư và bệnh thoái hóa thần kinh. Theo đó, việc bổ sung các tiền chất NAD qua chế độ ăn đã được chứng minh là có thể khôi phục mức NAD trong các mô lão hóa và mang lại các tác dụng có lợi đối với quá trình lão hóa và các bệnh liên quan đến lão hóa (Fang và cộng sự, 2017; Katsyuba và Auwerx, 2017; Rajman và cộng sự, 2018; Yoshino và cộng sự, 2017). Quan trọng nhất, việc tăng cường quá trình chuyển hóa NAD đã được chứng minh là kéo dài tuổi thọ của nhiều loài sinh vật khác nhau, chẳng hạn như nấm men, giun, ruồi và động vật gặm nhấm.

Là một co-enzyme, NAD tham gia vào nhiều phản ứng enzym khác nhau. Đặc biệt, NAD đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa các con đường chuyển hóa năng lượng, bao gồm đường phân, quá trình oxy hóa axit béo (β-oxy hóa), chu trình axit tricarboxylic (TCA) và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (Canto và cộng sự, 2015). Sự tương tác oxy hóa-khử giữa dạng oxy hóa (NAD+) và dạng khử của NAD (NADH) điều hòa các phản ứng enzym của các enzyme phụ thuộc NAD trong các con đường này (Anderson và cộng sự, 2017; Magni và cộng sự, 2004). Mặt khác, NAD bị tiêu thụ trong các quá trình khử acetyl protein và ADP-ribosyl hóa bởi sirtuin và poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) (Canto và cộng sự, 2015; Magni và cộng sự, 2004). Các NAD glycohydrolase, CD38 và CD157 (BST1), cũng tiêu thụ NAD thông qua quá trình chuyển đổi NAD thành ADP-ribose (ADPR) hoặc cyclic-ADPR (Quarona và cộng sự, 2013). Do đó, dựa trên những phát hiện này, người ta cho rằng quá trình chuyển hóa NAD điều hòa nhiều quá trình lão hóa thông qua các con đường quan trọng này (Hình 1). Ở động vật có vú, NAD được tổng hợp thông qua ba con đường: 1) từ tryptophan (Trp) trong con đường de novo, 2) từ axit nicotinic (NA) trong con đường Preiss-Handler, và 3) từ nicotinamide (NAM) trong con đường tái tạo. Ngoài các con đường này, nicotinamide riboside (NR) cũng được sử dụng để tạo NAD (Bieganowski và Brenner, 2004).

Nhiều bằng chứng tích lũy đã chứng minh rằng NAD là một phân tử chính tham gia vào việc kiểm soát quá trình lão hóa ở nhiều loài sinh vật. Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy rằng các chất trung gian của quá trình chuyển hóa NAD, cũng như các chất chuyển hóa liên quan đến NAD, cũng có một số chức năng sinh học độc đáo trong việc điều chỉnh quá trình lão hóa và tuổi thọ. Ngoài ra, các công nghệ mới như hệ thống phân tích chuyển hóa (metabolomics) và chuột biến đổi gen đã nâng cao hiểu biết về các con đường chuyển hóa NAD. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tóm tắt toàn diện các nghiên cứu hiện tại về các enzyme tổng hợp và tiêu thụ NAD cùng vai trò của chúng trong quá trình lão hóa. Ngoài ra, chúng tôi sẽ tập trung đặc biệt vào vai trò của quá trình chuyển hóa NAD trong việc điều chỉnh tuổi thọ, cùng với thảo luận về những thách thức còn tồn tại trong lĩnh vực nghiên cứu này để ứng dụng vào con người trong tương lai gần.

1. Mức độ NAD giảm theo quá trình lão hóa

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) là một coenzyme quan trọng có mặt trong mọi tế bào sống. Nó đóng vai trò thiết yếu trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm chuyển hóa năng lượng, sửa chữa DNA và điều hòa nhịp sinh học. Tuy nhiên, một trong những phát hiện quan trọng trong nghiên cứu về lão hóa là mức độ NAD giảm đáng kể theo tuổi tác.

Khi chúng ta già đi, mức NAD trong cơ thể giảm dần. Nghiên cứu cho thấy mức NAD ở người trưởng thành 50 tuổi chỉ còn khoảng một nửa so với lúc 20 tuổi. Đến 80 tuổi, mức NAD có thể giảm xuống chỉ còn 1-10% so với lúc còn trẻ. Sự suy giảm này ảnh hưởng đến nhiều chức năng sinh lý quan trọng và được xem là một trong những nguyên nhân chính gây ra các dấu hiệu lão hóa.

Có nhiều lý do dẫn đến sự suy giảm NAD theo tuổi tác:

• Giảm sản xuất: Các enzyme tham gia tổng hợp NAD như NAMPT giảm hoạt động theo tuổi tác, làm giảm khả năng tạo ra NAD mới.
• Tăng tiêu thụ: Khi già đi, cơ thể phải đối mặt với nhiều stress oxy hóa và tổn thương DNA hơn. Điều này kích hoạt các enzyme như PARP và sirtuins tiêu thụ nhiều NAD hơn để sửa chữa tổn thương.
• Viêm mạn tính: Tình trạng viêm nhẹ toàn thân khi về già làm tăng hoạt động của enzyme CD38, enzyme này phân hủy NAD.
• Rối loạn chuyển hóa: Sự mất cân bằng trong chuyển hóa năng lượng ở người già cũng góp phần làm giảm dự trữ NAD.

Sự suy giảm NAD ảnh hưởng đến nhiều chức năng quan trọng của cơ thể:

• Giảm sản xuất năng lượng: NAD là coenzyme thiết yếu trong quá trình hô hấp tế bào và glycolysis. Khi NAD giảm, khả năng sản xuất ATP của tế bào suy giảm.
• Suy yếu khả năng sửa chữa DNA: NAD là cơ chất cho enzyme PARP tham gia sửa chữa DNA. Thiếu hụt NAD làm giảm khả năng sửa chữa tổn thương DNA.
• Rối loạn nhịp sinh học: NAD tham gia điều hòa hoạt động của các gen đồng hồ sinh học. Suy giảm NAD góp phần gây rối loạn nhịp ngày đêm ở người già.
• Giảm hoạt động của sirtuins: Các protein sirtuins đóng vai trò quan trọng trong bảo vệ tế bào và chống lão hóa. Chúng cần NAD để hoạt động hiệu quả.

Hiểu được vai trò của NAD và sự suy giảm của nó theo tuổi tác là nền tảng quan trọng để phát triển các chiến lược can thiệp nhằm làm chậm quá trình lão hóa và kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh.

2. Chuyển hóa NAD và sự lão hóa cơ quan

Chuyển hóa NAD đóng vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa của các cơ quan trong cơ thể. Sự suy giảm NAD theo tuổi tác ảnh hưởng đến chức năng của nhiều cơ quan khác nhau, góp phần vào sự xuất hiện các bệnh lý liên quan đến tuổi tác.

• Não bộ: NAD đóng vai trò thiết yếu trong chức năng thần kinh và bảo vệ tế bào thần kinh. Sự suy giảm NAD trong não bộ người già làm giảm khả năng tạo ra năng lượng của tế bào thần kinh, ảnh hưởng đến trí nhớ và nhận thức. Ngoài ra, thiếu hụt NAD làm suy yếu khả năng bảo vệ tế bào thần kinh trước stress oxy hóa và các tổn thương khác. Nghiên cứu cho thấy bổ sung NAD có thể cải thiện chức năng nhận thức và bảo vệ tế bào thần kinh trong các mô hình bệnh Alzheimer.
• Tim mạch: NAD rất quan trọng đối với sức khỏe tim mạch. Nó tham gia vào quá trình tạo năng lượng cho cơ tim và điều hòa chức năng nội mạc mạch máu. Khi NAD giảm, khả năng co bóp của cơ tim suy yếu và chức năng nội mạc bị rối loạn, dẫn đến tăng nguy cơ các bệnh tim mạch. Nghiên cứu trên động vật cho thấy bổ sung tiền chất NAD có thể cải thiện chức năng tim và giảm xơ vữa động mạch.

• Cơ xương: Sự suy giảm NAD góp phần vào quá trình lão hóa của hệ cơ xương. NAD cần thiết cho quá trình tổng hợp protein cơ và duy trì khối lượng cơ. Khi già đi, sự thiếu hụt NAD làm giảm khả năng tái tạo và phục hồi của cơ, dẫn đến tình trạng sarcopenia (giảm khối lượng và sức mạnh cơ ở người già). Bổ sung NAD đã được chứng minh có thể cải thiện sức mạnh cơ và khả năng vận động ở chuột già.

• Gan: Gan đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa và giải độc. NAD rất quan trọng cho chức năng gan, tham gia vào quá trình oxy hóa axit béo và giải độc. Sự suy giảm NAD trong gan người già làm giảm khả năng chuyển hóa lipid, dẫn đến tích tụ mỡ trong gan và tăng nguy cơ xơ gan. Nghiên cứu cho thấy bổ sung NAD có thể cải thiện chức năng gan và giảm tích tụ mỡ trong gan ở chuột béo phì.

• Thận: NAD cần thiết cho chức năng bình thường của thận. Nó tham gia vào quá trình tạo năng lượng cho tế bào ống thận và bảo vệ thận khỏi tổn thương do thiếu máu cục bộ. Sự suy giảm NAD theo tuổi tác làm tăng nguy cơ suy thận mạn tính. Nghiên cứu trên động vật cho thấy bổ sung tiền chất NAD có thể bảo vệ thận khỏi tổn thương do thiếu máu cục bộ và cải thiện chức năng thận ở chuột già.

• Da: NAD đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cấu trúc và chức năng của da. Nó tham gia vào quá trình tổng hợp collagen và elastin, hai protein quan trọng cho độ đàn hồi và săn chắc của da. Sự suy giảm NAD theo tuổi tác góp phần vào quá trình lão hóa da, bao gồm xuất hiện nếp nhăn và giảm độ đàn hồi. Nghiên cứu cho thấy bổ sung NAD có thể cải thiện cấu trúc da và tăng khả năng chống lại tác hại của tia UV.

Hiểu rõ mối liên hệ giữa chuyển hóa NAD và sự lão hóa của các cơ quan mở ra cơ hội phát triển các phương pháp điều trị nhằm làm chậm quá trình lão hóa và ngăn ngừa các bệnh lý liên quan đến tuổi tác. Việc duy trì mức NAD ổn định có thể là một chiến lược quan trọng để “chống lão hóa cho cơ thể” và cải thiện sức khỏe tổng thể khi về già.

3. Chuyển hóa NAD và tuổi thọ

Mối quan hệ giữa NAD và tuổi thọ đã được nghiên cứu rộng rãi trong những năm gần đây. Nhiều bằng chứng khoa học cho thấy việc duy trì mức NAD ổn định có thể góp phần kéo dài tuổi thọ và cải thiện chất lượng cuộc sống ở tuổi già.

NAD tham gia vào nhiều con đường sinh học liên quan đến điều hòa tuổi thọ:

• Sirtuins: NAD là cơ chất cần thiết cho hoạt động của các protein sirtuins, đặc biệt là SIRT1 và SIRT3. Các protein này đóng vai trò quan trọng trong bảo vệ tế bào, sửa chữa DNA và điều hòa chuyển hóa. Hoạt động của sirtuins giảm theo tuổi tác do sự suy giảm NAD, góp phần vào quá trình lão hóa.
• mTOR: NAD tham gia điều hòa hoạt động của mTOR (mechanistic target of rapamycin), một protein kinase trung tâm trong điều hòa tăng trưởng và chuyển hóa tế bào. Ức chế mTOR được cho là có lợi cho tuổi thọ, và NAD có thể góp phần vào quá trình này.
• AMPK: NAD kích hoạt AMPK (AMP-activated protein kinase), một cảm biến năng lượng quan trọng của tế bào. Hoạt hóa AMPK được liên kết với tăng tuổi thọ thông qua cải thiện chuyển hóa và tăng cường khả năng chống stress.

Nhiều nghiên cứu trên các mô hình động vật đã chứng minh mối liên hệ giữa NAD và tuổi thọ:

• Nghiên cứu trên giun tròn C. elegans cho thấy tăng cường tổng hợp NAD kéo dài tuổi thọ lên đến 10%.
• Trên chuột, bổ sung tiền chất NAD như NMN (nicotinamide mononucleotide) hoặc NR (nicotinamide riboside) đã được chứng minh có thể kéo dài tuổi thọ và cải thiện sức khỏe ở tuổi già.
• Nghiên cứu trên ruồi giấm cho thấy tăng cường hoạt động của enzyme NAMPT, enzyme quan trọng trong tổng hợp NAD, có thể kéo dài tuổi thọ.

NAD kéo dài tuổi thọ thông qua nhiều cơ chế:

• Cải thiện chức năng ty thể: NAD cần thiết cho quá trình sản xuất năng lượng hiệu quả trong ty thể. Duy trì mức NAD ổn định giúp cải thiện chức năng ty thể, tăng cường sản xuất ATP và giảm stress oxy hóa.
• Tăng cường sửa chữa DNA: NAD là cơ chất cho enzyme PARP tham gia sửa chữa DNA. Duy trì mức NAD đầy đủ giúp tăng cường khả năng sửa chữa tổn thương DNA, giảm tích lũy đột biến theo tuổi tác.
• Điều hòa biểu hiện gen: Thông qua hoạt động của sirtuins, NAD tham gia điều hòa biểu hiện của nhiều gen liên quan đến lão hóa và tuổi thọ.
• Cải thiện chuyển hóa: NAD góp phần duy trì cân bằng chuyển hóa, cải thiện nhạy cảm insulin và oxy hóa axit béo, những yếu tố quan trọng cho sức khỏe tổng thể và tuổi thọ.
• Giảm viêm mạn tính: NAD có tác dụng chống viêm thông qua ức chế NF-κB và các con đường viêm khác. Giảm viêm mạn tính là một yếu tố quan trọng để kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh.

Dựa trên hiểu biết về vai trò của NAD trong lão hóa và tuổi thọ, nhiều chiến lược đã được đề xuất để tăng cường mức potentialy và NAD kéo dài tuổi thọ:

• Bổ sung tiền chất NAD: NMN và NR là hai tiền chất NAD được nghiên cứu nhiều nhất. Chúng có thể được chuyển hóa thành NAD trong cơ thể và đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.
• Ức chế enzyme phân hủy NAD: Các chất ức chế CD38 và PARP đang được nghiên cứu như một cách để giảm sự phân hủy NAD và duy trì mức NAD ổn định.
• Tăng cường hoạt động NAMPT: Nghiên cứu đang tìm cách tăng cường hoạt động của enzyme NAMPT, enzyme quan trọng trong con đường tái chế NAD.
• Thay đổi lối sống: Chế độ ăn giàu thực phẩm chứa tiền chất NAD (như cá hồi, nấm, đậu nành), tập thể dục đều đặn và hạn chế calo đã được chứng minh có thể tăng cường mức NAD.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng hầu hết các nghiên cứu về NAD và tuổi thọ vẫn đang ở giai đoạn tiền lâm sàng. Cần có thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng trên người để xác định hiệu quả và an toàn của các chiến lược tăng cường NAD kéo dài tuổi thọ ở người.

Mối quan hệ giữa NAD và tuổi thọ là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn trong y học chống lão hóa. Hiểu rõ vai trò của NAD trong các quá trình sinh học liên quan đến lão hóa mở ra cơ hội phát triển các phương pháp can thiệp mới nhằm kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh. Tuy nhiên, cần thận trọng và tiếp tục nghiên cứu để đảm bảo hiệu quả và an toàn của các phương pháp này trên người. Việc duy trì mức NAD ổn định thông qua lối sống lành mạnh và có thể kết hợp với các phương pháp bổ sung hợp lý có thể là một chiến lược quan trọng để “chống lão hóa cho cơ thể” và tối ưu hóa sức khỏe khi về già.

Tài liệu tham khảo: Science.org, Link.springer.com, Onlinelibrary.wiley.com, Pmc.ncbi.nlm.nih.gov, Sciencedirect.com