Bệnh Alzheimer là một dạng mất trí nhớ tiến triển, ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng tư duy và chức năng hàng ngày của người bệnh. Yếu tố di truyền đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định nguy cơ phát triển bệnh, với những biến đổi gen có thể làm tăng khả năng mắc bệnh. Việc hiểu rõ về bệnh Alzheimer có di truyền không giúp chúng ta nhận thức được nguy cơ của bản thân, đồng thời mở ra cơ hội nghiên cứu và phát triển các biện pháp phòng ngừa hiệu quả.
Các thông tin dưới đây được viết dựa theo nghiên cứu “The Genetics of Alzheimer Disease – Di truyền học của bệnh Alzheimer” được thực hiện bởi tác giả Rudolph E Tanzi công bố vào năm 2012.
Tiền sử gia đình là yếu tố nguy cơ mạnh thứ hai đối với bệnh Alzheimer (AD), chỉ sau tuổi tác cao. Các nghiên cứu về cặp song sinh và gia đình cho thấy các yếu tố di truyền ước tính đóng vai trò trong ít nhất 80% trường hợp mắc AD. Sự di truyền của AD thể hiện một mô hình phân đôi. Một mặt, những đột biến hiếm gặp trong các gen APP, PSEN1 và PSEN2 gần như đảm bảo mắc AD gia đình khởi phát sớm (dưới 60 tuổi), chiếm khoảng 5% tổng số trường hợp AD. Mặt khác, các biến thể gen phổ biến như ε4 và ε2 của gen APOE có thể ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với khoảng 50% trường hợp AD khởi phát muộn. Bốn gen này chịu trách nhiệm cho 30%–50% khả năng di truyền của AD. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen gần đây đã dẫn đến việc xác định thêm 11 gen ứng cử cho bệnh AD. Bài báo này tổng hợp những nỗ lực trong quá khứ, hiện tại và tương lai nhằm làm sáng tỏ các nền tảng di truyền phức tạp và đa dạng của AD.
Sau tuổi tác cao, tiền sử gia đình là yếu tố nguy cơ lớn thứ hai đối với bệnh Alzheimer (AD). Các đột biến đã được mô tả rõ ràng trong các gen APP, PSEN1, PSEN2 và APOE chỉ chiếm khoảng 30%–50% khả năng di truyền của
1. Di truyền học của bệnh Alzheimer (AD) gia đình khởi phát sớm
Sau tuổi cao, tiền sử gia đình alzheimer yếu tố nguy cơ lớn thứ hai đối với bệnh Alzheimer (AD). Bệnh Alzheimer được coi là một bệnh di truyền với hai dạng: các ca bệnh gia đình khởi phát sớm thường được đặc trưng bởi di truyền theo quy luật Mendel (EO-FAD), và khởi phát muộn (≥60 tuổi) không có kiểu di truyền nhất quán (LOAD). Các nghiên cứu về sinh đôi và gia đình ước tính rằng các yếu tố di truyền đóng vai trò trong ít nhất 80% các ca bệnh Alzheimer.
Bệnh Alzheimer gia đình khởi phát sớm (EO-FAD) thường do các đột biến hiếm gặp, thâm nhập hoàn toàn trên ba gen khác nhau:
- Gen APP (Amyloid Precursor Protein) trên nhiễm sắc thể 21
- Gen PSEN1 (Presenilin 1) trên nhiễm sắc thể 14
- Gen PSEN2 (Presenilin 2) trên nhiễm sắc thể 1
Đến nay, đã phát hiện 24 đột biến trên gen APP, 185 đột biến trên PSEN1 và 13 đột biến trên PSEN2. Hầu hết các đột biến này đều di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường với khả năng thâm nhập cao, gây ra EO-FAD.
Hầu hết các đột biến gây EO-FAD đều dẫn đến một kiểu hình phân tử chung: tăng tỷ lệ Aβ42:Aβ40. Việc tăng tương đối Aβ42 thúc đẩy sự kết tụ của peptide này thành các oligomer và cuối cùng là các sợi amyloid.
Các nghiên cứu về cơ chế phân tử của các đột biến gây EO-FAD đã giúp phát triển các thuốc điều hòa γ-secretase nhằm đảo ngược tỷ lệ Aβ42:Aβ40, đây là những hợp chất đầy hứa hẹn để điều trị và phòng ngừa bệnh Alzheimer.
Tóm lại, bệnh Alzheimer có yếu tố di truyền rõ rệt, đặc biệt là dạng khởi phát sớm. Các gen di truyền bệnh Alzheimer chính đã được xác định bao gồm APP, PSEN1 và PSEN2. Tiền sử gia đình alzheimer yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh Alzheimer. Việc nghiên cứu di truyền học của bệnh đã giúp hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh và phát triển các phương pháp điều trị mới hứa hẹn.

2. Di truyền học của bệnh Alzheimer khởi phát muộn
Trong những năm gần đây, chiến lược phổ biến nhất để tìm ra các gen ứng cử viên mới cho bệnh Alzheimer là nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen (GWAS). Trong GWAS, có thể lên đến một triệu marker di truyền được kiểm tra mối liên quan với nguy cơ mắc bệnh và các đặc điểm kiểu hình như tuổi khởi phát, các chỉ số sinh học, kết quả chẩn đoán hình ảnh và các đặc điểm bệnh lý thần kinh. Hơn một chục GWAS đã được báo cáo cho bệnh Alzheimer.
Phát hiện đầu tiên có ý nghĩa toàn bộ hệ gen là gen GAB2 được báo cáo bởi Reiman và cộng sự năm 2007. GAB2 được cho là ảnh hưởng đến sự phosphoryl hóa tau và điều hòa sản xuất Aβ.
Năm 2008, chúng tôi đã báo cáo 3 gen ứng cử viên mới cho bệnh Alzheimer bao gồm ATXN1, CD33 và một vùng gen chưa xác định trên nhiễm sắc thể 14. ATXN1 ảnh hưởng đến mức độ Aβ bằng cách điều chỉnh enzyme β-secretase. CD33 liên quan đến điều hòa hệ miễn dịch bẩm sinh.
Năm 2009, hai GWAS quy mô lớn đã phát hiện thêm 3 gen mới: CLU, CR1 và PICALM. CLU mã hóa cho apolipoprotein J, có vai trò trong chuyển hóa lipid và loại bỏ Aβ. CR1 tham gia vào quá trình viêm và loại bỏ phức hợp miễn dịch. PICALM liên quan đến vận chuyển synap và nội bào hóa.
Các GWAS tiếp theo đã xác định thêm nhiều gen ứng cử viên khác như BIN1, ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD2AP, CD33. Tổng cộng đã có 11 gen mới được phát hiện thông qua GWAS.
Tóm lại, các nghiên cứu GWAS đã mở ra nhiều hướng mới trong việc tìm hiểu cơ chế di truyền phức tạp của bệnh Alzheimer khởi phát muộn. Điều này cho thấy bệnh Alzheimer có yếu tố di truyền rõ ràng, với nhiều gen di truyền bệnh Alzheimer đã được xác định. Tuy nhiên, các biến thể gen này chỉ là yếu tố nguy cơ, không phải nguyên nhân trực tiếp gây bệnh như các đột biến gây bệnh Alzheimer khởi phát sớm.
Câu hỏi “bệnh Alzheimer có di truyền không?” có thể trả lời là có, nhưng mức độ di truyền phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Trong khi bệnh Alzheimer khởi phát sớm có tính chất di truyền cao do các đột biến gen, thì bệnh Alzheimer khởi phát muộn có cơ chế di truyền phức tạp hơn, với nhiều gen ảnh hưởng cùng các yếu tố môi trường. Các gen di truyền bệnh Alzheimer khởi phát muộn như APOE và các gen mới phát hiện qua GWAS đóng vai trò như các yếu tố nguy cơ di truyền, tăng khả năng mắc bệnh nhưng không nhất thiết gây ra bệnh.

3. Tóm tắt
Hiểu biết của chúng ta về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer (AD) có thể được chia thành hai thời kỳ: trước và sau khi xác định các gen liên quan đến AD. Ba thập kỷ nghiên cứu di truyền về AD đã cách mạng hóa nhận thức của chúng ta về nguyên nhân gây bệnh và tăng tốc quá trình khám phá cũng như phát triển các liệu pháp mới nhằm điều trị và ngăn ngừa AD (Tanzi và Bertram 2005).
Thời kỳ hiện đại của nghiên cứu AD, được dẫn dắt bởi di truyền học, bắt đầu vào những năm 1980 và 1990 với các nghiên cứu liên kết gen và nỗ lực phân lập vị trí đã dẫn đến việc xác định ba gen liên quan đến AD khởi phát sớm (EO-FAD): APP, PSEN1 và PSEN2. Gen APOE liên quan đến AD khởi phát muộn đã được phát hiện bằng cách sử dụng chiến lược tương tự, nhưng cuối cùng được xác thực qua các nghiên cứu liên kết gen.
Các nghiên cứu liên kết gen vẫn là phương pháp phổ biến nhất để xác định các gen liên quan đến AD khởi phát muộn (LOAD) mới, thường được thực hiện dưới hình thức các nghiên cứu kết hợp toàn bộ gen quy mô lớn (GWAS) nhằm quét toàn bộ bộ gen người để tìm kiếm các vị trí bệnh mới. Gần đây, các nghiên cứu GWAS dựa trên gia đình và các nghiên cứu đối chứng khác (được tổng hợp trong Bertram et al. 2009, 2010) đã dẫn đến việc làm sáng tỏ các biến thể nhạy cảm mới, tất cả đều chỉ có tác động nhỏ đến nguy cơ mắc bệnh. Hơn nữa, tới 50% khả năng di truyền của AD vẫn chưa được giải thích bởi các gen đã biết và các vị trí ứng cử liên quan đến AD đã được xác định từ GWAS.
Sự hiểu biết ban đầu của chúng ta về nguyên nhân gây bệnh AD bắt đầu từ việc xác định các đột biến hiếm gặp có thể gây bệnh trong ba gen EO-FAD. Gần đây hơn, chúng tôi phát hiện hai đột biến gây bệnh hiếm gặp trong gen ADAM10, làm suy giảm hoạt động của enzyme ADAM10 và dẫn đến AD khi 70 tuổi với tần suất cao (Kim et al. 2009). Dựa trên khoảng 200 đột biến gen EO-FAD và hai đột biến LOAD trong gen ADAM10, việc tìm kiếm các biến thể trình tự hiếm gặp khác trong các gen có khả năng gây bệnh AD sẽ là điều quan trọng.
Cuối cùng, những hiểu biết về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của AD thu được từ các nghiên cứu di truyền sẽ tiếp tục nâng cao nhận thức về các cơ chế bệnh lý dẫn đến AD. Hơn nữa, những phát hiện này sẽ hỗ trợ trong việc phát triển các chiến lược điều trị mới nhằm ngăn ngừa, ngưng trệ và thậm chí đảo ngược bệnh AD.
Tóm lại, yếu tố di truyền đóng vai trò quyết định trong việc hình thành nguy cơ mắc bệnh Alzheimer, với những gen và biến thể di truyền quan trọng như APP, PSEN1, PSEN2 và APOE. Sự hiểu biết về các yếu tố này không chỉ giúp nâng cao nhận thức về bệnh mà còn mở ra cơ hội cho việc phát triển các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả. Việc tiếp tục nghiên cứu các yếu tố di truyền sẽ là chìa khóa trong cuộc chiến chống lại Alzheimer, hướng đến một tương lai mà bệnh nhân có thể được bảo vệ tốt hơn khỏi căn bệnh này.
Nguồn: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
Nhận bản tin hàng tháng
Chúng tôi sẽ gửi cho bạn thông tin mới nhất để giúp bạn chủ động chăm sóc và quản lý sức khỏe của mình.
Thank you for subscribing to the newsletter.
Oops. Something went wrong. Please try again later.
