Chuyển hóa NAD+ trong sức khỏe tim mạch, lão hóa và bệnh tật

Chuyển hóa NAD+ đóng vai trò quan trọng trong quá trình duy trì sức khỏe tổng thể, đặc biệt là sức khỏe tim mạch và quá trình lão hóa. NAD+ là một phân tử cần thiết cho nhiều phản ứng sinh hóa, giúp cung cấp năng lượng cho tế bào và bảo vệ chúng khỏi tổn thương do stress oxy hóa. Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng sự suy giảm NAD+ liên quan đến các bệnh lý như bệnh tim mạch, lão hóa và một số rối loạn khác, làm nổi bật vai trò tiềm năng của việc tăng cường NAD+ trong điều trị và phòng ngừa bệnh tật.

1. Chuyển hóa NAD+ ở tim và tuần hoàn

Trong tim, NAD+ tập trung chủ yếu trong ty thể, nơi diễn ra hầu hết các phản ứng oxy hóa-khử của tế bào. Tuy nhiên, NAD+ cũng có mặt trong tế bào chất và nhân, nơi các chất chuyển hóa từ NAD+ và các enzym phụ thuộc vào NAD+ tham gia vào nhiều chức năng của tế bào.

Quá trình tổng hợp NAD+

Hầu hết các cơ quan, bao gồm cả tim, không thể tự tổng hợp NAD+ từ đầu. Thay vào đó, các tế bào tim tạo ra NAD+ hoạt chất từ các chất có sẵn như nicotinamide. Nicotinamide có sẵn trong tế bào là sản phẩm cuối cùng của quá trình phân hủy NAD+ và trở thành nguyên liệu cho quá trình sản xuất NAD+ thông qua enzym NAMPT. 

Tuy nhiên, việc tái chế NAD+ trong tế bào không phải là vô hạn, vì nicotinamide cũng thường xuyên bị chuyển hóa và thải ra ngoài qua nước tiểu. Do đó, cần bổ sung các tiền NAD+ hoạt chất từ chế độ ăn uống để duy trì cân bằng NAD+ trong cơ thể.

Vận chuyển và cung cấp NAD+

NAD+ không thể tự đi qua màng tế bào vì kích thước và điện tích của nó. Do đó, các tế bào cần nhập các tiền NAD+ hoạt chất để tổng hợp NAD+ bên trong. Trong số này, nicotinamide và axit nicotinic là các phân tử nhỏ dễ dàng đi qua màng tế bào nhất. NR được vận chuyển vào tế bào qua các protein vận chuyển nucleoside. NMN cũng cần được chuyển hóa trước khi có thể đi vào tế bào.

Tiêu thụ NAD+

Mức độ NAD+ trong tế bào không chỉ phụ thuộc vào việc tổng hợp mà còn vào tốc độ tiêu thụ của nó. Các enzym như sirtuins và PARPs sử dụng NAD+ trong các phản ứng của mình. Trong điều kiện căng thẳng, các enzym này có thể tiêu thụ một lượng lớn NAD+, ảnh hưởng đến mức độ NAD+ trong tế bào.

Tóm lại, NAD+ đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động bình thường của tim và các chức năng tế bào khác. Hiểu được quá trình tổng hợp, vận chuyển và tiêu thụ NAD+ giúp chúng ta có cơ hội tìm ra các phương pháp điều trị mới cho các bệnh liên quan đến tim mạch.

2. NAD+ và các yếu tố nguy cơ tim mạch

Các nghiên cứu dịch tễ học và tiền lâm sàng cho thấy tuổi tác và béo phì là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sức khỏe, bao gồm cả hệ tim mạch.

Sự rối loạn NAD+ trong quá trình lão hóa

Nồng độ NAD+ nội bào giảm dần theo tuổi ở nhiều mô và loài, bao gồm cả con người. Cụ thể, trong tim, sự giảm NAD+ biến thiên rõ rệt giữa các nghiên cứu, với mức giảm từ 0% đến 65% ở chuột hai tuổi. Nồng độ NAD+ ổn định có thể giảm do sự suy giảm tổng hợp NAD+, tăng hoạt động của các enzyme phân hủy NAD+, hoặc cả hai. Việc giảm sản xuất NAD+ có thể liên quan đến sự giảm biểu hiện NAMPT, mặc dù điều này chưa được xác định rõ trong tim.

Một số bằng chứng cho thấy CD38 là nguyên nhân chính gây ra sự suy giảm NAD+ liên quan đến tuổi tác ở động vật có vú. Chuột già thiếu CD38 cho thấy tăng NAD+ ở nhiều mô. Tương tự, một chất ức chế CD38 cụ thể có thể đảo ngược sự suy giảm NAD+ liên quan đến tuổi tác và cải thiện nhiều khía cạnh sức khỏe, bao gồm chức năng tim ở chuột già. 

Điều thú vị là việc ức chế CD38 làm tăng NAD+ thông qua cơ chế phụ thuộc vào NMN, cho thấy rằng ngoài NAD+, NMN cũng là một chất nền thay thế cho CD38. Vì CD38 chủ yếu được biểu hiện trong các tế bào miễn dịch, mức độ ảnh hưởng của nó đến sự giảm NAD+ có thể thay đổi tùy thuộc vào sự phong phú của các tế bào miễn dịch trong mô.

Sự rối loạn NAD+ trong béo phì

Tương tự như các loại tế bào khác, trạng thái năng lượng của tế bào cơ tim được phản ánh qua tỷ lệ NAD+/NADH, và việc không duy trì được lượng NAD+ có thể gây mất cân bằng trao đổi chất, thiếu hụt năng lượng, và suy giảm chức năng. Những thay đổi trao đổi chất xảy ra trong quá trình béo phì có thể làm giảm NAD+ do tình trạng viêm nhiễm mãn tính kèm theo. Tình trạng viêm này có thể làm giảm biểu hiện NAMPT, từ đó giảm hoạt động của con đường tái tạo NAD+ trong nhiều mô và cơ quan, có thể bao gồm cả tim. Chuột thiếu NAMPT trong mô mỡ cho thấy viêm mô mỡ và kháng insulin nghiêm trọng, có thể được cải thiện bằng NMN. Việc tiêm NMN kích thích tổng hợp NAD+ có thể khôi phục kiểm soát glucose ở chuột béo phì.

Sự rối loạn NAD+ trong tăng huyết áp

Bởi vì tăng huyết áp có liên quan chặt chẽ đến lão hóa và béo phì, cả hai đều liên quan đến thiếu hụt NAD+, nên chuyển hóa NAD+ đã nổi lên như một mục tiêu tiềm năng cho điều trị tăng huyết áp. Biểu hiện NAMPT được phát hiện giảm trong tăng huyết áp lâm sàng và thực nghiệm. Ngược lại, việc tăng cường biểu hiện NAMPT bảo vệ chuột khỏi tăng huyết áp do angiotensin II gây ra. Tăng cường tổng hợp NAD+ thông qua bổ sung nicotinamide làm giảm huyết áp tâm thu ở chuột và chuột nhạy cảm với muối. Mặc dù cơ chế chính xác của tác dụng hạ huyết áp chưa rõ ràng, nhưng việc giảm viêm có thể đóng vai trò quan trọng.

Nói chung, các chiến lược tái tạo NAD+ có tiềm năng lớn trong việc NAD+ chống lão hóa, cải thiện sức khỏe tim mạch, và có thể hữu ích cho các bệnh nhân bị tăng huyết áp.

3. Nhắm mục tiêu chuyển hóa NAD+ trong các mô hình thí nghiệm về bệnh tim mạch

Nghiên cứu về vai trò của NAD+ trong các mô hình thực nghiệm của bệnh tim mạch đã cho thấy tiềm năng điều trị của việc bổ sung các tiền chất NAD+. Dưới đây là tóm tắt các phát hiện chính:

Bệnh tim thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim

Các nghiên cứu trên chuột cho thấy bổ sung nicotinamide riboside (NR), một tiền chất của NAD+, trước hoặc sau thiếu máu cơ tim giúp giảm sự hình thành vùng nhồi máu, cải thiện chức năng tâm thu và hồi phục chức năng tim. Điều này có thể là do NR làm tăng hoạt động của enzym SIRT3, giúp bảo vệ tế bào chống lại tổn thương oxy hóa.

Suy tim sau nhồi máu

Ở mô hình chuột bị nhồi máu cơ tim, việc bổ sung NR hoặc nicotinamide mononucleotide (NMN), một dẫn xuất khác của NAD+, làm giảm kích thước vùng nhồi máu, cải thiện chức năng tâm thu và hạn chế sự hình thành xơ vỏ sau nhồi máu. Điều này có thể liên quan đến việc NAD+ làm tăng hoạt động của SIRT1 và SIRT3, giúp kiểm soát quá trình viêm và oxy hóa.

Bệnh cơ tim phì đại

Trong mô hình chuột bị bệnh cơ tim phì đại do tăng huyết áp, bổ sung NR làm giảm sự phì đại của tim, cải thiện chức năng tâm thu và hạn chế sự hình thành xơ của cơ tim. Điều này có thể do NR làm tăng hoạt động của SIRT3, giúp kiểm soát quá trình oxy hóa và viêm.

Rối loạn nhịp tim

Trong mô hình chuột bị rối loạn nhịp tim, bổ sung NMN làm giảm sự hình thành các nốt nhồi máu và xơ hóa của cơ tim, cũng như làm giảm nguy cơ rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng. Điều này có thể liên quan đến việc NMN làm tăng hoạt động của SIRT1 và SIRT3, giúp điều hòa quá trình viêm và oxy hóa.

Bệnh cơ tim giãn

Trong mô hình chuột bị bệnh cơ tim giãn, bổ sung NR làm cải thiện chức năng tâm thu, giảm sự giãn của buồng tim và hạn chế sự hình thành xơ của cơ tim. Điều này có thể liên quan đến việc NR làm tăng hoạt động của SIRT3, giúp kiểm soát quá trình oxy hóa và viêm.

Tổng quát, các nghiên cứu trên động vật cho thấy bổ sung các tiền chất của NAD+ như NR và NMN có tác dụng bảo vệ tim chống lại các tổn thương khác nhau như thiếu máu, nhồi máu, phì đại, rối loạn nhịp và suy tim. Điều này chủ yếu là do các tiền chất này làm tăng nồng độ NAD+ trong tế bào, từ đó kích hoạt các enzym quan trọng như SIRT1 và SIRT3, giúp kiểm soát các quá trình viêm, oxy hóa và bảo vệ chức năng tim.

4. Bổ sung NAD+ ở người

Các nhà nghiên cứu đang tập trung vào việc điều tra tác dụng của việc bổ sung NAD+ hoặc các tiền chất của nó như NR, NMN và nicotinamide để kéo dài khả năng sống lâu và ngăn ngừa hoặc làm chậm quá trình lão hóa, cũng như các bệnh lý liên quan đến tuổi tác.

Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá các chiến lược tăng cường NAD+ ngoài niacin chủ yếu tập trung vào NR. Mặc dù các thử nghiệm này thường chỉ bao gồm một số lượng nhỏ đối tượng, nhưng chúng đã chứng minh rằng việc bổ sung NR là an toàn và không gây ra các tác dụng phụ có hại rõ ràng, nhưng lại làm tăng nồng độ NAD+ trong toàn bộ máu. 

Trên thực tế, việc dùng NR đường uống trong 5 đến 9 ngày (tăng liều lên đến 1 g hai lần một ngày từ ngày thứ 3) làm tăng nồng độ NAD+, cải thiện hô hấp ty thể và làm giảm biểu hiện gen cytokine tiền viêm trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân nằm viện bị suy tim tiến triển với phân suất tống máu giảm.

Nicotinamide là một tiền chất NAD+ an toàn khác, không giống như NA/niacin, không gây đỏ bừng mặt. Thật vậy, nicotinamide được dung nạp tốt ở liều tương đối cao trong nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm dùng lâu dài. 

Ví dụ, bổ sung nicotinamide đường uống trong 12 tháng (1 g mỗi ngày) là an toàn và hiệu quả để dự phòng ung thư da không phải u hắc tố. Trong một thử nghiệm quy mô lớn khác, nicotinamide đã được dùng an toàn trong 5 năm với liều 1,2 g/m2 mỗi ngày (tối đa 3g mỗi ngày) cho những người có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 1, mặc dù không có bất kỳ hiệu quả lâm sàng nào. Điều quan trọng hơn cần lưu ý là việc dùng nicotinamide (1 hoặc 3g mỗi ngày trong 3 ngày) cho những bệnh nhân trải qua phẫu thuật tim làm giảm nồng độ troponin T, dấu hiệu tổn thương tim. Hơn nữa, các nghiên cứu quan sát chỉ ra rằng chế độ ăn giàu nicotinamide (và NA) có liên quan đến việc hạ huyết áp và giảm nguy cơ tử vong do tim ở con người.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng hầu hết các nghiên cứu lâm sàng về NAD+ và các tiền chất của nó đều có quy mô nhỏ và thời gian ngắn. Các nghiên cứu dài hạn và quy mô lớn hơn sẽ cần thiết để đánh giá đầy đủ tác dụng, liều lượng phù hợp, và mức độ an toàn của việc bổ sung NAD+ hoặc các tiền chất của nó ở người.

Ngoài ra, cần có thêm nghiên cứu về cơ chế tác dụng và các con đường sinh học mà NAD+ và các tiền chất của nó tác động để hiểu rõ hơn về khả năng NAD+ chống lão hóa và tác dụng điều trị bệnh của chúng. Việc phát triển các phương pháp đo lường nồng độ NAD+ trong các mô và tế bào khác nhau cũng rất quan trọng để theo dõi và điều chỉnh liều lượng bổ sung phù hợp.

Tóm lại, việc bổ sung NAD+ hoặc các tiền chất của nó được coi là một phương pháp tiềm năng để chống lại quá trình lão hóa và các bệnh lý liên quan đến tuổi tác. Mặc dù các nghiên cứu lâm sàng hiện tại còn hạn chế, nhưng kết quả ban đầu rất khả quan. Nhiều nghiên cứu lâm sàng thêm sẽ cần được tiến hành để đánh giá đầy đủ tác dụng, liều lượng và mức độ an toàn của việc bổ sung NAD+ hoặc các tiền NAD+ hoạt chất của nó ở người.

Tóm lại, chuyển hóa NAD+ không chỉ là yếu tố then chốt trong việc duy trì chức năng tim mạch mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc làm chậm quá trình lão hóa và ngăn ngừa các bệnh lý liên quan. Nghiên cứu tiếp tục về NAD+ và các phương pháp tăng cường mức NAD+ trong cơ thể có thể mở ra những triển vọng mới trong điều trị các bệnh mãn tính và cải thiện chất lượng cuộc sống. Việc hiểu rõ cơ chế chuyển hóa NAD+ sẽ giúp chúng ta phát triển các chiến lược phòng ngừa và chữa trị hiệu quả hơn trong tương lai.

Nguồn: ahajournals.org